Hiiriä ja ihmisiä kertoo kahdesta kuljeksivasta maatyömiehestä, jotka syvä keskinäinen kiintymys liittää toisiinsa. Taistelu leivästä ei ole helppoa; toverukset ovat saaneet lähdöt työpaikasta toisensa jälkeen. Pienikokoinen ovela George koettaa parhaansa mukaan löytää uuden leipäpuun. Mutta hänen yrityksensä onnistuu aina turmelemaan iso lapsensieluinen Lennie. Tuo voimapesä miehekseen on lempeä kuin lapsi, yksinkertainen kuin uskollinen koira. Koko hänen olemassaolonsa on riippuvainen Georgesta. Hellyyden kaipuutaan hän purkaa silittelemällä pieniä hiirenpoikasia tai koiranpentuja, jotka hänen rajattomaksi murheekseen aina kuolevat hänen jättiläiskourissaan.
Nälkäisen vaelluksensa lohdutuksena toverukset hellivät kuvitelmaa omasta pienestä maatilasta viljelyksineen, kanitarhoineen. Uusi työpaikka lupaa haaveen toteutumista. Mutta kokemusten varoittamana George osoittaa kookkaalle toverilleen piilopaikan kalliorinteen tiheiköstä: ”Jos taas sattuisit jotenkin liemeen, tahdon että tulet tähän paikkaan. Piilottelet pensaikossa kunnes tulen hakemaan sinua. Pystytkö pitämään sen muistissasi?”
Karjatilalla Lennie onnistuu aluksi välttämään selkkaukset. Muut työmiehet ovat hekin tavallaan yksinäisiä ja onnettomia: hyväntahtoinen päällysmies Slim, Candy-ukko ja hänen ikäloppu koiransa, muiden seurasta eristetty neekeri Crooks. epäsointuja muiden välille tuo pienen miehen komplekseja poteva Curley, jonka keimailunhaluinen vaimo lopulta aiheuttaa toverusten onnettomuuden.
Hiiriä ja ihmisiä tunnetaan myös tekijän muokkaamana näytelmäsovituksena sekä useina elokuvaversioina. Gary Sinisen ohjaus vuodelta 1992, pääosissa Georgena Gary Sinise ja Lennienä suurenmoinen John Malkovich.